Nobel 2017 per la medicina, come funziona il ritmo circadiano?

La vita sulla Terra si è adattata alla rotazione del nostro pianeta. Da molti anni sappiamo che gli organismi viventi, inclusi gli esseri umani, hanno un orologio biologico interno che li aiuta ad anticipare e adattarsi al ritmo regolare della giornata. Ma come funziona effettivamente questo orologio? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young sono stati in grado di sbirciare all’interno del nostro orologio biologico e chiarire le sue funzioni interne. Le loro scoperte spiegano come le piante, gli animali e gli esseri umani adattano il loro ritmo biologico in modo che sia sincronizzato con le rivoluzioni del pianeta Terra.

Utilizzando le mosche della frutta (Drosophila melanogaster) come organismo modello, i premi Nobel 2017 hanno isolato un gene che controlla il normale ritmo biologico quotidiano. Essi hanno dimostrato che questo gene codifica una proteina che si accumula nella cellula durante la notte, e poi viene degradata durante il giorno. Successivamente, hanno individuato ulteriori componenti proteici, esponendo il meccanismo che governa l’orologio autosufficiente all’interno della cellula.

Con una precisione inaudita, il nostro orologio interno adatta la nostra fisiologia alle fasi drammaticamente diverse della giornata. L’orologio regola funzioni critiche come il comportamento, i livelli ormonali, il sonno, la temperatura corporea e il metabolismo. Il nostro benessere è influenzato quando vi è una disallineamento temporaneo tra il nostro ambiente esterno e questo orologio biologico interno, ad esempio quando viaggiamo in diverse zone temporali e sperimentiamo il “jet lag”. Ci sono inoltre indicazioni che il disallineamento cronico tra il nostro stile di vita e il ritmo dettato dal nostro timer interno è associato ad un aumento del rischio per varie malattie.

Il nostro orologio interno

La maggior parte degli organismi viventi anticipa e si adatta ai cambiamenti quotidiani nell’ambiente. Durante il XVIII secolo, l’astronomo Jean Jacques d’Ortous de Mairan ha studiato piante mimose scoprendo che le foglie sono aperte verso il sole durante il giorno e chiuse al crepuscolo. Si chiese cosa sarebbe successo se l’impianto fosse posto in oscurità costante. Ha scoperto che, indipendentemente dalla luce solare giornaliera, le foglie hanno continuato a seguire la loro normale oscillazione quotidiana. Le piante sembravano avere un proprio orologio biologico.

Altri ricercatori hanno scoperto che non solo le piante, ma anche gli animali e gli esseri umani, hanno un orologio biologico che aiuta a preparare la nostra fisiologia per le fluttuazioni della giornata. Questo adattamento regolare viene definito come il ritmo circadiano, che deriva dalle parole latine circa il significato “intorno” e  “giorno”. Ma come funzionava il nostro orologio biologico circadiano rimase un mistero fino ad oggi.

Identificazione di un gene orologio
Durante gli anni ’70 Seymour Benzer e il suo allievo Ronald Konopka si chiesero se sarebbe stato possibile identificare i geni che controllano il ritmo circadiano nelle mosche della frutto. Essi hanno dimostrato che le mutazioni in un gene sconosciuto hanno interrotto l’orologio circadiano delle mosche.

I Nobel Laureati di quest’anno, che stavano studiando le mosche di frutta, mirano a scoprire come funziona l’orologio. Nel 1984, Jeffrey Hall e Michael Rosbash, che lavorano in stretta collaborazione all’Università Brandeis di Boston e Michael Young presso l’Università di Rockefeller a New York, sono riusciti a isolare il gene del periodo. Jeffrey Hall e Michael Rosbash hanno poi continuato a scoprire che PER, la proteina codificata per periodo, si accumula durante la notte e si degrada durante il giorno. Così, i livelli di proteine PER oscillano su un ciclo di 24 ore, in sincronia con il ritmo circadiano.

Un meccanismo di regolazione automatica dell’orologio
Il prossimo obiettivo fondamentale era quello di capire come queste oscillazioni circadiane potevano essere generate e sostenute. Jeffrey Hall e Michael Rosbash hanno ipotizzato che la proteina PER bloccasse l’attività del gene del periodo. Hanno ragionato che da un circuito di feedback inibitore, la proteina PER potrebbe impedire la propria sintesi e quindi regolare il proprio livello in un continuo ciclo ciclico.

Per bloccare l’attività del gene del periodo, la proteina PER, prodotta nel citoplasma, dovrebbe raggiungere il nucleo cellulare, dove si trova il materiale genetico. Jeffrey Hall e Michael Rosbash hanno dimostrato che la proteina PER si accumula nel nucleo durante la notte, ma comeci  è arrivata? Nel 1994 Michael Young ha scoperto un secondo gene orologio, che codifica la proteina TIM necessaria per un normale ritmo circadiano. Ha mostrato che quando TIM è legato a PER, le due proteine riescono ad entrare nel nucleo delle cellule in cui hanno bloccato l’attività del gene periodico per chiudere il ciclo di feedback inibitorio. Questo meccanismo di feedback ha spiegato come questa oscillazione dei livelli di proteine cellulari sia emersa, ma le domande sono rimaste sospese. Che cosa ha controllato la frequenza delle oscillazioni? Michael Young ha identificato un altro gene, dubitativo, che codifica la proteina DBT che ha ritardato l’accumulo della proteina PER. Questo ha fornito informazioni su come una oscillazione sia regolata in modo più strettamente corrispondente a un ciclo di 24 ore. Le scoperte dei paradigmi da parte dei laureati hanno stabilito principi meccanici fondamentali per l’orologio biologico. Durante gli anni successivi sono stati chiariti altri componenti molecolari del meccanismo orologio, spiegando la sua stabilità e la sua funzione.

L’orologio biologico è coinvolto in molti aspetti della nostra fisiologia complessa. Ora sappiamo che tutti gli organismi multicellulari, compresi gli esseri umani, utilizzano un meccanismo simile per controllare i ritmi circadiani. Una grande parte dei nostri geni è regolata dall’orologio biologico e, di conseguenza, un ritmo circadiano accuratamente calibrato adatta la nostra fisiologia alle diverse fasi del giorno.